Der Pockenimpfstoff enthält zwar DNA, bringt jedoch die Maschinerie zum Umschreiben in RNA mit. Er vermehrt sich dementsprechend im Zellplasma und muss nicht in den Zellkern gelangen. Einzig der Windpockenimpfstoff enthält DNA, die in den Zellkern wandert. Jedoch besitzen diese Erreger natürlicherweise einen Mechanismus, der eine Integration des Virus-Genoms in die Wirts-DNA verhindert.
Auf der Suche nach belastbaren Daten
DNA, die im Zellkern außerhalb der Chromosomen vorliegt, kann in das Genom eingebaut werden – ein zufälliger Prozess, die so genannte heterologe Rekombination. »Diese Integration passiert leider nicht ganz so selten, wie man es sich erhoffen würde«, sagt Christian Münz. »In Mäusen wird eines von einer Million injizierten Viren in die Wirts-DNA integriert – und beim AstraZeneca-Impfstoff werden je nach Dosierung 25 bis 50 Milliarden Viren gespritzt.« Daraus ergebe sich verglichen mit dem RNA-Impfstoff ein höheres Risiko für Langzeitschäden. Krebs könnte die Folge sein, so wie er bei frühen Gentherapien aufgetreten ist. »Da hat man allerdings Retro- und Lentiviren verwendet, die sehr viel häufiger integrieren«, sagt Münz. »Bei Adenoviren ist das Risiko wesentlich geringer.«
In den aktuell laufenden Studien zu den Vektorimpfstoffen würden Komplikationen durch Virus-DNA-Integration jedenfalls kaum auffallen. Betroffen wären zunächst einzelne Zellen, die Folgen könnten sich erst Jahre später zeigen. Doch wie wahrscheinlich sind solche Integrationen? Und wie kann man überhaupt herausfinden, wie oft sie stattfinden? »In Zellkulturen ist das vergleichsweise einfach«, sagt Stefan Kochanek, Direktor der Abteilung Gentherapie am Uniklinikum Ulm. »Aber diese Zellen sind außerhalb des Körpers generell gestresst, deshalb ist die Rate der Integration von Virus-DNA ins Genom nicht aussagekräftig.«
Um Daten über Vorgänge im Körper zu bekommen, arbeitete Kochanek mit seinem Team deswegen an Mäusen –
[Links nur für registrierte Nutzer]. Dann injizierten die Wissenschaftler den Mäusen intravenös Adenovirus-Vektoren, die ein Gen zur Reparatur dieses Defekts enthielten. In der Leber konnten die Wissenschaftler daraufhin Zell-Klone erkennen, in denen der Defekt geheilt worden war. Jeder Spot aus gesundeten Zellen stand für einen Einbau eines Adenovirus-Vektors ins Genom, denn nur Zellen, in denen dieser stabil eingebaut worden war, konnten sich vermehren und unterschieden sich optisch vom umgebenden Gewebe. Ergebnis: Bei rund sieben von 100 000 Zellen passierte eine solche Integration.
Sehr geringe Wahrscheinlichkeiten
»Aber spontan auftretende Mutationen, durch die ein Gen funktionsuntüchtig wird, kommen in gesunden Zellen gar nicht so selten vor – und diese natürlichen Veränderungen sind 1000-fach häufiger als eine solche Integration der DNA eines Adenovirus in eine Säugetier- DNA«, sagt der Molekularmediziner Kochanek. Diese Angaben beziehen sich allerdings auf Leberzellen von Mäusen, während die Vektorimpfstoffe beim Menschen in den Oberarmmuskel injiziert werden. »Am liebsten würden wir jetzt natürlich wissen, wie Muskelzellen reagieren, doch dort ist es quasi unmöglich, Integrationen quantitativ festzustellen – erst recht nicht beim Menschen«, sagt Kochanek.
»Ich sehe in den Corona-Impfstoffen auf Basis von Adenoviren keine langfristige Gefahr«(Stefan Kochanek)
»Der Muskel ist aber ein quasi ruhendes Gewebe mit geringer Zellteilungsrate, deshalb gehe ich davon aus, dass die Integrationsrate dort noch mal deutlich niedriger ist als in der Leber.« Krebs in Muskelzellen – so genannte Myosarkome – sind denn auch sehr selten. »Außerdem würde das Immunsystem Zellen, in denen ein Adenovirus-Vektor sich ins Genom integriert hätte, sehr wahrscheinlich spätestens nach wenigen Wochen abgetötet haben«, sagt Kochanek. »Ich sehe deshalb in den Corona-Impfstoffen auf Basis von Adenoviren keine langfristige Gefahr.«
Auch Virologen sehen keine Risiken. »Wir Menschen haben regelmäßig Adenovirus-Infektionen«, sagt Friedemann Weber, Direktor des Instituts für Virologie an der Uni Gießen. »Sie verursachen Erkältungssymptome, Augenentzündungen oder Magen-Darm-Probleme, aber Spätfolgen wie Tumorerkrankungen kennen wir nicht – trotz intensiver Forschung über Jahrzehnte.« Nach eigener Aussage würde er sich ohne Bedenken mit dem AstraZeneca-Impfstoff immunisieren lassen.
Allerdings benutzt dieser ein Virus, das sonst nur bei Schimpansen vorkommt. Von Hamstern ist bekannt,
[Links nur für registrierte Nutzer]. »Mensch und Schimpanse sind sich aber genetisch so ähnlich, dass ich nicht davon ausgehe, dass beim Menschen Zellen durch den Vektor entarten«, sagt Friedemann Weber. »Vor allem: Den Impfvektoren fehlen Gene, die normalerweise den Zellzyklus manipulieren, deshalb können sie sich ja auch nicht vermehren.«
Haben wir wirklich eine Wahl?
Doch auch die Wirksamkeit des AstraZeneca-Impfstoffs bleibt mit 62 Prozent weit hinter den etwa 95 Prozent der RNA-Impfstoffe zurück – und für ältere Menschen gibt es bislang so wenige veröffentlichte Daten, dass die deutsche Ständige Impfkommission den Impfstoff nicht für Menschen über 64 empfiehlt. In den USA und der Schweiz ist der Impfstoff wegen der fehlenden Studiendaten noch gar nicht zugelassen.
»Die Hoffnung ist, dass die Impfung der jüngeren Erwachsenen die Übertragung auf Risikopersonen verlangsamt«, sagt Christian Münz. »Vermutlich müsste dafür ein hoher Prozentsatz der jüngeren Bevölkerung geimpft werden. Dies erscheint bei den augenblicklichen Lieferengpässen von AstraZeneca unrealistisch.« Und andererseits müssten besonders jüngere Menschen noch lange mit möglichen Spätfolgen leben.
»Die Gefahr einer malignen Transformation durch Integration an der falschen Stelle des Genoms wird nicht hoch eingeschätzt, denn in der Regel bedarf es mehrerer genetischer Veränderungen, damit ein Tumor entsteht«, sagt Christian Münz. »Aber im Vergleich zu einem potenteren RNA-Impfstoff, bei dem diese Gefahr deutlich geringer ist und der höhere Effizienz gegen Sars-CoV-2 zeigt, ist dann plötzlich nicht mehr einzusehen, weswegen man den rekombinanten Adenovirusimpfstoff verwenden sollte.«
In Deutschland und der gesamten EU könnte es schon einen Grund geben – Impfstoffmangel. »100-prozentige Sicherheit gibt es bei einem Impfstoff nun mal nicht«, sagt Friedemann Weber. »Doch die Wahrscheinlichkeit, durch den AstraZeneca-Impfstoff zu Schaden zu kommen, ist extrem gering verglichen mit dem Risiko, durch Covid-19 dauerhafte Schäden davonzutragen.«
Professor Stefan Kochanek leitet die Abteilung für Gentherapie an der [Links nur für registrierte Nutzer].
Christian Münz ist Professor für virale Immunbiologie an der Uni Zürich.