Durch ihre Heirat mit Ferdinand, dem Thronerben von Aragon, Begründerin der modernen Spanien.
Isabella ließ sich am 12. Dezember 1474 in Segovia zur Königin ausgerufen. Im folgenden Erbfolgekrieg organiserte Isabella den Nachschub für die von ihrem Gemahl befehligten Truppen.
Nach dem Sieg Ferdinands in der Schlacht bei Toro beteiligte sich Isabella die Katholische an der inneren Befriedung des Reiches bevor 1479 im Frieden von Alcacovas Portugal die Herrschaft Isabellas und Ferdinands in Kastilien anerkannte. Im gleichen Jahr starb König Johann II. von Aragon, und das Paar vereinigte nunmehr Kastilien und Aragon in Matrimonialunion. Institutionen und Verwaltung beider Königreiche blieben jedoch getrennt, und die Könige lehnten einen Vorschlag ab, sich in ihrer Herrrschertitular 'Könige von Spanien' zu nennen, obwohl sich zunächst von außen, zunehmend auch im Innern, die Bezeichnung 'Spanien' für den neuen Reichsverband durchsetzen sollte.
Die Befriedung Kastiliens mit Hilfe der Santa Hermandad, die Intensivierung der überseeischen Expansion durch die Eroberung der großen Kanaren, die Wiedererrichtung der Inquisition unter königlicher Kontrolle und entschlossenes Vorgehen gegen 'oberflächlich' bekehrte Juden, die Anfänge einer Kirchenreformpolitik und die Reform der Verwaltung und Rechtspflege anläßlich der Cortes von Toledo bildeten die Schwerpunkte der Innenpolitik von 1478-1482.
1481 entzündete sich durch einen maurischen Überfall auf die Feste Zahara erneut der Krieg gegen Granada, aus dem sich 1482-1492 der vor allem von Isabella der Katholischen betriebene, planmäßige Rückeroberungskrieg gegen das letzte muslimische Reich der Halbinsel entwickelte.
1491/92 brachte mit dem Fall Granadas, der Vertreibung der Moslems und Juden und der erfolgreichen, von Isabella begünstigten Fahrt des Kolumbus das erfolgreichste Jahr für die nachdrücklich von Isabella geprägte Innenpolitik.